论文题目 Duan Y, Zhou H, Liu X, Iketani S, Lin M, Zhang X, Bian Q, Wang H, Sun H, Hong SJ, Culbertson B, Mohri H, Luck MI, Zhu Y, Liu X, Lu Y, Yang X, Yang K, Sabo Y, Chavez A, Goff SP, Rao Z, Ho DD, Yang H. Molecular mechanisms of SARS-CoV-2 resistance to nirmatrelvir. Nature. 2023 Oct;622(7982):376-382. doi: 10.1038/s41586-023-06609-0. Epub 2023 Sep 11. PMID: 37696289.
用户： 饶子和，杨海涛
单位：上海科技大学
奈玛特韦（Nirmatrelvir）是一种靶向SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)的特异性抗病毒药物，已被批准用于治疗COVID-19。作为一种突变率高的RNA病毒，SARS-CoV-2是否会对奈玛特韦产生耐药性是一个值得关注的问题。2023年9月11日，上海科技大学杨海涛、饶子和及哥伦比亚大学何大一等团队合作在Nature 在线发表题为“Molecular mechanisms of SARS-CoV-2 resistance to nirmatrelvir”的研究论文，该研究表明Mpro底物结合口袋的突变可以使SARS-CoV-2以两种不同的方式对奈玛特韦产生耐药性。
该研究分别测定了Mpro突变体与抑制剂或底物复合物的高分辨率晶体结构，并进行了体外酶分析和基于细胞的抗病毒试验，以探究SARS-CoV-2对奈玛特韦耐药的潜在分子机制。对Mpro突变体与药物或底的14种复合物结构的综合研究表明，S1和S4亚位的突变显著降低了抑制剂的结合，而S2和S4亚位的突变意外地增加了蛋白酶活性。这两种机制都促成了奈玛特韦耐药性，而后者弥补了前者酶活性的损失，这反过来又解释了之前观察到的病毒复制适应性的恢复。在另一种临床相关的Mpro抑制剂恩赛特韦中也观察到这种情况。这些结果揭示了SARS-CoV-2进化为对当前蛋白酶抑制剂产生耐药性的机制，并为设计下一代Mpro抑制剂提供了基础。
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