论文题目：Peng S, Zhan Y, Zhang D, Ren L, Chen A, Chen ZF, Zhang H. Structures of human gastrin-releasing peptide receptors bound to antagonist and agonist for cancer and itch therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Feb 7;120(6):e2216230120. doi: 10.1073/pnas.2216230120. Epub 2023 Feb 1. PMID: 36724251; PMCID: PMC9963752.

　　用户：张海涛

　　单位：浙江大学药学院

　　胃泌素释放肽受体（GRPR）是G蛋白偶联受体中蛙皮素受体家族的成员之一，其广泛分布于中枢神经系统和外周组织中，对生理和病理过程具有广泛的影响。其中，GRPR在多种癌症中异常过表达，包括乳腺、前列腺、胰腺、肺和中枢神经系统，在肿瘤的诊断与治疗中具有重要的应用价值。PD176252是第一个GRPR高亲和力非肽类拮抗剂，能以低毒性的剂量依赖性方式抑制小鼠肺癌细胞的生长和增殖。此外，GRPR由背根神经节（DRG）神经元中的GRP激活，主要介导非组胺能瘙痒的传递，是脊髓和三叉神经感觉神经元中负责非组胺能瘙痒传递的主要受体。临床研究表明，大多数慢性瘙痒是抗组胺药难以解决的，目前缺乏安全有效的治疗药物。因此，解析GRPR与拮抗剂和激动剂复合物的三维结构，将有助于基于结构研发新型GRPR靶向药物用于治疗癌症和慢性瘙痒。

　　张海涛团队应用NFPS BL18U1蛋白质微晶体和单颗粒冷冻电镜技术，解析了人源胃泌素释放肽受体GRPR与非肽类拮抗剂PD176252结合的2.95Å分辨率的晶体结构，以及 GRPR-Gq复合物分别与内源性肽类激动剂GRP和合成蛙皮素类似物 [D-Phe6, β-Ala11, Phe13, Nle14] Bn (6-14) 肽类激动剂结合的3.0 Å分辨率的电镜结构。这些结构深入系统地揭示了GRPR与不同配体结合、受体激活和Gq蛋白信号转导的分子机制。