中国科学院上海大科学中心（以下简称中心）是基于上海光源和国家蛋白质科学研究（上海）设施的非法人研究机构，中心两项用户成果入选中国科协生命科学学会联合体近日公布的2020年度“中国生命科学十大进展”。分别为上海科技大学饶子和院士团队的“首个新冠病毒蛋白质三维结构的解析及两个临床候选药物的发现”、中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦团队与其合作团队的“抗原受体信号转导机制及其在CAR-T治疗中的应用”。 

首个新冠病毒蛋白质三维结构的解析及两个临床候选药物的发现 

2020年1月12日饶子和/杨海涛团队利用上海光源BL17U1生物大分子晶体学线站在国际上率先解析了新冠病毒主蛋白酶的高分辨率晶体结构（PDB ID： 6LU7），1月26日，攻关团队预先向全社会公布了新冠病毒主蛋白酶及其抑制剂复合物的高分辨率晶体结构（数据BL17U1采集），紧接着该结构被蛋白质数据库（Protein Data Bank）选为2020年2月明星分子，这是世界上首个被解析的新冠病毒蛋白质三维空间结构，该结构数据对解决全球面临的新冠肺炎疫情有重大意义。研究团队随后利用蛋白质设施BL19U1得到了该复合物更高分辨率的晶体结构（PDB ID：7bqy）。后续还利用上海光源BL17U1和蛋白设施BL19U1开展结构研究，同时蛋白质设施质谱系统对蛋白质与小分子的整体结合情况进行了表征，结合自上而下的质谱分析技术对小分子与蛋白质结合位点及修饰情况进行了精确的定位分析和鉴定分析，阐明了抑制剂精确靶向主蛋白酶的作用机制；之后研究团队又发现依布硒和双硫仑等老药或是靶向主蛋白酶的抗病毒小分子。目前，二者已被美国FDA批准进入临床II期试验，用于新冠肺炎的治疗。上述成果为抗新冠药物的研发奠定了重要基础。该成果发表于《自然》杂志（Nature，2020，582：289-293）。 

新冠病毒主蛋白酶晶体及其抑制剂复合物结构 

抗原受体信号转导机制及其在CAR-T治疗中的应用 

CAR-T细胞治疗已经成功地应用于肿瘤的临床治疗，但面临细胞因子释放综合症和细胞持续性低等挑战。CAR的信号元件来自抗原受体TCR的CD3ζ链以及共刺激分子如CD28。目前对CAR的改造主要集中在共刺激信号元件，而忽视了抗原信号元件。 

许琛琦团队及其合作团队通过定量质谱和生化方法发现TCR的CD3ζ链具有特殊的信号转导功能，可以同时招募抑制性分子Csk和活化性分子PI3K。将CD3ζ胞内区加入临床使用的CAR序列中，可使得CAR-T细胞持续性更好，抗肿瘤功能更强，并且细胞因子释放综合症的风险降低。该项研究工作得到了国家蛋白质科学研究（上海）设施核磁系统和质谱系统的技术支持。利用配置精良的Bruker900、Agilent800和Agilent600液体核磁共振技术，研究人员检测到了CD3 ITAM与Csk、CD3 BRS与PI3K p85在原子水平的直接相互作用。该成果发表于《细胞》杂志（Cell，2020，182：855-871）。 

发展CAR-T细胞治疗新方法研究示意图 

目前，该研究还处于小鼠实验阶段，鉴于其在血液瘤和实体瘤治疗中展现的良好应用前景，科学家们将继续探索，争取早日将试验成果应用于临床。